El concepto de sinaptopatía hace referencia a cualquier trastorno neurológico relacionado con el mal funcionamiento de las uniones sinápticas. En verdad, esta definición no distingue realmente si la disfunción sináptica es la causa o la consecuencia de tales trastornos, y a menudo el saber dónde y cuándo comienza una enfermedad no está claro. Lo que está claro es que las disfunciones de las sinapsis están involucradas en muchas enfermedades del desarrollo neurológico y en enfermedades neurodegenerativas, a veces en sus primeras etapas.
Las sinapsis son componentes de las neuronas que hacen fluir la comunicación en el cerebro. Son responsables de la neurotransmisión de señales excitatorias o inhibitorias, vía glutamato o glicina/ácido gamma-aminobutírico (GABA) respectivamente, y su modulación permite el mantenimiento de la homeostasis del cerebro. Las alteraciones en la funcionalidad de las sinapsis, incluso en una forma ligera pero persistente, pueden llevar a menudo a enfermedades neurológicas.
El objetivo principal del estudio presentado en este artículo es delinear la complejidad de las interacciones en los compartimientos pre- y post-sinápticos, y describir los componentes que tienen un papel en las sinaptopatías.
Sin entrar en detalles, se puede decir que el compartimiento pre-sináptico tiene la misma estructura en ambas sinapsis excitatorias e inhibitorias. Los neurotransmisores almacenados en las vesículas vienen liberados en la hendidura sináptica en respuesta a la despolarización de la membrana pre-sináptica. Este proceso depende de los niveles de Ca++ y de muchas proteínas regulatorias y estructurales que actúan en un sistema coordinado. Sólo algunos nombres de proteínas: sinaptogamina I, complejo SNARE, molécula que interactúa con Rab3a, etcétera.
El compartimiento post-sináptico muestra algunas diferencias estructurales y moleculares que dependen de su comportamiento excitatorio o inhibitorio. Los principales grupos de proteínas en la vía metabólica excitatoria son las de la familia ProSAP/Shank, los receptores ionotrópicos del glutamato (iGluR) como los AMPAR y los NMDAR, y los receptores metabotrópicos del glutamato (mGluR). El compartimiento post-sináptico inhibitorio contiene, entre otras, la gefirina, la colibistina, los receptores GABAA y GABAB, y los receptores de la glicina (GlyR).
Todas las proteínas mencionadas tienen un papel en una o más enfermedades del cerebro, en adelante divididos en dos grupos.
Trastornos del neurodesarrollo
Los trastornos del espectro autista son un amplio grupo de trastornos causados por más de 600 variantes genéticas, y muchas de ellas afectan genes de proteínas sinápticas. Por ejemplo, los mGluR se sobreexpresan en los pacientes con el síndrome de X frágil, probablemente debido a la falta de otra proteína (FMRP) que normalmente limita la traducción de los mGluR. La sub- o la sobre-expresión de los NMDAR lleva en ambos casos a un comportamiento autista en los ratones, revelando así la refinada regulación del sistema entero.
El síndrome de Down (DS), causado en los humanos por una copia suplementaria del cromosoma 21, muestra una falta de regulación del mecanismo de endocitosis, y un exceso de liberación de GABA. Un cambio en la expresión de varias proteínas regulatorias lleva a un malfuncionamiento a nivel sináptico. Desafortunadamente, los modelos de ratones utilizados en los estudios sobre el DS no son realmente fiables para comprender los mecanismos moleculares básicos en los humanos.
Mutaciones en los GlyR causan la alteración de la vía metabólica de señalización glicinérgica, llevando así al desarrollo de la hyperexplexia (también llamada Enfermedad del Sobresalto). Las características principales de la hyperexplexia son la amplificación del reflejo de sobresalto, y la rigidez al nacimiento.
La epilepsia aparece con frecuencia en el cerebro en desarrollo y en general viene producida por el aumento de la transmisión glutamatérgica y la disminución de la liberación del GABA. La epilepsia puede empezar después de un trauma, como un infarto o una lesión cerebral, o puede tener un origen genético. En este caso vienen afectadas las proteínas sinápticas, los canales del sodio, los transportadores de los neurotransmisores y las sinapsis pierden su morfología y su función normal.
Enfermedades neurodegenerativas
La enfermedad de Alzheimer tiene en su fisiopatología el acúmulo del péptido beta amiloide (Ab) – conocido como placas amiloides – en el espacio extracelular de las células del cerebro, y por la agregación de la proteína tau dentro de las células. De todas formas, estudios en ratones transgénicos han mostrado que oligómeros solubles de Ab tienen también otro papel: ellos interactúan con muchas proteínas sinápticas como los mGluR, los iGluR y la proteína priónica, que activan las NMDAR de manera anómala. El resultado es el malfuncionamiento de las sinapsis y el comienzo de la pérdida de memoria antes de la formación de las placas amiloides.
El malfuncionamiento del metabolismo de la dopamina es un hecho característico de la enfermedad de Parkinson (PD). Aunque la mayor parte de los casos de PD son idiopáticos, es decir, de origen desconocido, se han encontrado mutaciones genéticas relacionadas con el Parkinson. En estos casos vienen afectadas las proteínas sinápticas SNARE, pero los mecanismos moleculares de base no se han aclarado todavía.
Diversas enfermedades neurodegenerativas que aparecen en la edad pediátrica también tienen un componente de sinaptopatía, en especial aquellas en relación con el tráfico celular.
MENSAJES PRINCIPALES
El malfuncionamiento de un solo componente de la complicada máquina molecular a nivel sináptico puede afectar la comunicación neuronal y ocasionar tanto enfermedades del neurodesarrollo como degenerativas. Las sinaptopatías son enfermedades del cerebro relacionadas con el malfuncionamiento de las uniones sinápticas. Las proteínas sinápticas alteradas por causas genéticas pueden ser una diana potencial para nuevas aproximaciones terapéuticas.
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